EFEK PENGOBATAN GANGGUAN AFEKTIF DENGAN LITIUM

PENDAHULUAN


Pengobatan dengan litium dimulai pada tahun 1850 untuk mengobati penyakit gout.  Dalam perkembangan selanjutnya litium semakin banyak digunakan antara lain sebagai stimulan, sedatif, pengobatan diabetes, pengobatan penyakit infeksi, pengobatan keganasan pertumbuhan (1), epilepsi, sakit kepala hipertensi, angina, asma, penyakit ginjal dan melankolia (2).

Pada saat sekarang litium banyak digunakan dalam pengobatan gangguan afektif bipolar, penggunaan ini meluas melalui dunia Barat. Schou memperkirakan 1-2 dari 1000 orang dalam populasi di negara-negara Denmark, Swedia, Norwegia, Inggris, Kanada, dan Amerika, mendapat pengobatan litium (3).

Setiap penggunaan obat selalu menimbulkan efek samping, begitu pula halnya dengan litium. Adapun efek samping dari litium antara lain, payah ginjal, tremor, gejala gangguan pencernaan, dan hyperplasia kelenjar tiroid (1,4,5).

Tujuan dari makalah ini adalah membahas efek samping dalam penggunaan litium serta menijaunya dalam pengobatan gangguan efektif bipolar secara khusus, agar dapat menjadi bahan pertimbangan dalam pengobatan dengan litium.

GANGGUAN AFEKTIF BIPOLAR DENGAN PENGOBATAN LITIUM.

Penggunaan litium dalam pengobatan gangguan afektif bipolar diperkenalkan oleh John Cade (1949), yang kemudian menjadi dasar pengobatan litium selanjutnya, John Cade dalam percobaannya menggunaka marmut sebagai kelinci percobaan yang disuntikkan dengan berbagai zat kimia, diantara zat kimia tersebut adalah litium. Pada penyuntikkan dengan litium dia mendapatkan pengaruh litium pada marmut tersebut berupa keadaan yang menjadi tenang dan kehilangan respon terhadap rangsang, tapi tidak menjadi tidur.(1,2)

Dari percobaan ini Cade mendapat ide bahwa litium lebih baik dari pada sedatif untuk digunakan pada pasien- pasian psikiatrik yang ganas. Dia mencobakan litium kepada berbagai pasien dan sebagian besar pasien tidak terpengaruh, tapi pada pasien gangguan afektif bipolar gejalanya menghilang dalam seminggu, gejala ini muncul kembali bila obat dihentikan. (1)

Pada tahun 1965-1960,  Hartigan dan Baastrup menemukan efek profilaksis litium pada kekambuhan gangguan afektif bipolar. Pada  pengobatan jangka panjang litium mencegah terjadinya serangan manik (1).

Sejak diperkenalkannya litium dalam bidang psikofarmakologi oleh Cade timbul satu konsensus bahwa litium efektif dalam pengobatan akut mania dan sebagai profilaksia gangguan efektif bipolar (6). Namun pengakuan FDA (Food and Drug Administrasion) baru pada tahun 1970 untuk pengobatan episode manik dan pada tahun 1974 untuk pengobatan profiklasis gangguan efektif bipolar dengan litium (3).

Efektifitas litium dalam pengobatan episode manik akut yang dilaporkan oleh 100 publikasi yang menyangkut 3000 pasien di 20 kota menunjukkan bahwa litium efektif terhadap 60 %  (7). Sedangkan pada pengobatan profilaksis terhadap gangguan bipolar, dari hasil penelitian O’ Connel dkk (1991) berdasarkan GAS didapat hasil-hasil 40 % pasien baik, 41 % cukup baik, dan 19 % kurang baik (8). Adapula yang mengatakan efektifitas litium 80 % (9).

Kegagalan pengobatan profilaksis jangka panjang dengan litium adalah 20- 30 % , walaupun diagnosis mania telah dipenuhi dan kadar serum litium yang adekwat telah dicapai (10). Menurut Baastrup (1971) 75 %, dari kegagalan ini diakibatkan kurangnya pemenuhan dosis (11). Faktor lain yang berhubungan dengan kegagalan ini adalah rapid cycling , mania yang berat atau dysphoric mania (8).

Selain itu efek pengobatan dengan litium juga dianggap gagal karena pasien menghentikan pengobatan. Ada dua alasan mengapa pasien menghentikan pengobatan, yaitu :

1.            keberhasilan litium dalam mengurangi perubahan afek tidak di dapatkan oleh pasien.

2.            efek samping yang timbul pada pasien yang menggunakan litium.

Menurut Bech dkk (1976), alasan penghentian pengobatan pada laki-laki dan wanita berbeda. Wanita menghentikan pengobatan karena adanya keluhan poliuria dan penambahan berat badan, sedangkan pada laki-laki penghentian pengobatan adalah adalah karena tremor dan gangguan daya ingat (12).

Penggunaan litium dalam pengobatan lebih banyak sebagai profilaksis terhadap rekurensi episode manik dan episode depresi.

Pengobatan litium dapat dimulai baik pada saat serangan episode manik atau episode depresi, maupun pada saat interval antara kedua episode tersebut. Litium dapat diberikan dalam dosis terbagi maupun dosis tunggal disesuaikan dengan kadar serum litium yang diinginkan. Untuk mania kadar serum, kadar serum antara 0,8 – 1,2 mEq/ l, ini dapata dicapai dengan dosis total 1200 – 1800 mg/hari litium karbonat. Sedangkan untuk terapi rumat kadar serum yang ingin dicapai adalah 0,6 – 0,8 mEq/ l, ini dapat dicapai dengan dosis total 900 – 1200 mg/hari. Biasanya dimulai dengan dosis 600 – 800 mg/hari (13). Kemudian dinaikkan sampai kadar serum diinginkan dicapai (13). Setelah dosis tersebut tercapai barulah dipertahankan sesuai dosis rumat (2). Jika suatu kasus manik akut tidak membaik setelah beberapa bulan, harus dipertimbangkan terapi rumat (2).

Sesudah suatu periode stabil yang panjang antara 3-4 tahun dipertimbangkan untuk mencoba penghentian pengobatan, dibawah suatu pengawasan yang ketat. Dan bila terjadi ,relaps pengobatan dimulai kembali. Penghentian pengobatan dilakukan secara aberangsur-angsur. Karena penghentian yang tiba-tiba pada beberapa pasien dapat menimbulkan gejala ketegangan semenatara, dan kegelisahan. Pada pasien diberitahu tanda-tanda awal yang bermakna terjadinya kekambuhan (1).

Keuntungan dari penggunaan litium  ialah litium dapat bekrja pada keadaan mania dan pada keadaan depresi tanpa menjadikan tidur.

MEKANISME KERJA LITIUM

Dalam system berkala litium merupakan unsur padat yang pertama (nomo atom 3) setelah hydrogen dan helium yang berbentuk gas. Litium digunakan dalam pengobatan berbentuk garam, seperti litium karbonat, litium asetat, dan litium sitrat. Di Amerika preparat standar adlah litium karbonat 300 mg dan litium sitrat yang berbentuk cairan dalam 5 ml mengandung 8,1 mEq litium. (2).

Litium yang diberikan secara oral di absorsi diusus dengan cepat dan sempurna, kadar litium serum mencapai puncak dalam 1,5 – 2 jam dan dalam 4 – 4,5 jam preparat litium dilepaskan secara lambat. Litium tidak terikat pada protein plasma dan tidak mempunyai metabolit. Sebagian besar eksresinya melalui ginjal dan sebagian kecil melalui keringat dan faeces. Distribusi di dalam tubuh meluas didalam tubuh dengan kecepatan berbeda-beda. Konsentrasinya di dalam ginjal dan tiroid melebihi kadarnya di dalam plasma. Sedangkan di dalam sel darah merah, cairan spinal dan otak biasanya tidak ada. Waktu paruh pengeluaran litium kira-kira 24 jam. (2)

Mekanisme kerja litium pada gangguan bipolar dipengaruhi oleh kadar litium serum. Jika kadar litium serum rendah aktivitasnya akan kurang, jika kadarnya terlalu tinggi dapat menyebab intoksikasi. Kadar efektif litium bervariasi menurut berbagai kepustakaan antara 0,4 – 1,4 mEq/ 1.

Mengenal bagaiman kerja litium dalam pengobatan litium belum diketahui secara pasti. Ada bebrapa hipotesa yanag menerangkan peran litium mengatasi gangguan afektif bipolar berdasarkan percobaan hewan. (7)

Pada keadaan depresi diperkirakan litium meningkatkan aktivitas serotergenik seperti halnya obat antidepresan. Kebanyakan obat antidepresan seperti golongan trisiklik, MAO inhibator berhubungan dengan down regulation dari reseptor B. Ditunjukkan pada penelitian hewan dan manusia bahwa satu keutuhan sistem serotonin perlu pada down- regulation dari reseptor B. (7)

Terhadap keadaan manik litium diduga bekerja dalam hal :

1.            Memblokir manifestasi tingkah laku dalam perkembangan terhadap supersensitifitas reseptor DA (dopamine)

2.            Meningkatkan aktivitas muskaranik-koligenerik. Hal ini doobservasi oleh Janowsky dan Davis bahwa physostigmin dapat menghasilkan remisi akut pada simpton manik.

3.            Litium menghamabat proses mediasi second messenger siklus AMP.

4.            Litium menghambat fosfoinositol fosfat yang mengarah kepada penumpukan garam fosfat yang dapata mengakibatkan penghambatan efek neutrotransmitter. (7)

EFEK SAMPING PENGGUNAAN LITIUM

Litium mempunyai indeks terapi yang rendah (3,14), oleh karena itu kenaikan kadar plasma yang sedang dapat menyebabkan terjadinya intoksikasi .(14)

Mekanisme yang mendasari terjadi toksisitas litium dapat dibagi dua yaitu :

1.    Kesengajaan menggunakan dosis yang besar dengan maksud bunuh diri.

2.    Pengurangan renal clearance litium dengan peningkatan konsentrasinya didalam plasma.

Pada pemakaian yang jangka panjang dapat merusak kelenjar tiroid dan ginjal. Efek samping ini sering dijumpai dan mengganggu. Efek samping litium dapat terjadi pada dosis terapi. Bila digunakan dengan neuroleptika, litium dapat menyebabkan kerusakan otak yang irreversible. (15)

Efek samping litium pada kelanjar tiroid pertama kali diteliti oleh Schou dan Pettterson. Pada penelitian belakangan ini didapatkan bahwa pada sekelompok pasien yang mendapat pengobatan litium ada peningkatan bermakna nilai rata-rata serum Thyrotropin Stimulating Hormon (TSH) dan satu penurunan bermakna dari nilai rata-rata serum tirosin setelah 6 – 12 bulan dimulainya pengobatan dengan litium, tetapi sesudah itu nilainya normal kembali (1). Frekwensi kejadiannya 15 – 25 % pasien dan lebih sering terjadi pada wanita (12).

Pada ginjal, litium dapata menyebabkan perubahan pada struktur dan fungsi ginjal. Perubahan struktur yang patalogi pada ginjal berupa fibrosis interstitial, atropi tubulus, dan sklerosis  glomerulus. Sedangkan perubahan fungsi ginjal berupa penurunan glomerular filtration rate. (1,4)

Sindrom poliuri dan adalah efek samping yang paling sering dijumpai pada pasien yang mendapat pengobatan litium. Frekwensinya kira-kira 40 – 60 % (2,4). Pada keadaan yang progresif dapat berkembang diabetes insipidus nefrogenik (2). Metode yang digunakan untuk menilai pengaruh litium terhadap patologi anatomi ginjal diteliti dengan biopsi ginjal , analisa osmolitas urin, serum cratinine, clearance berbagai zat, GFR dan mengukur volume urin (4).

Mekanisme yang menyebabkan perubahan struktur belum diketahui dengan pasti. Walker dkk menyatakan diantara perubahan yang lain, akumulasi glikogen di dalam sel-sel tubulus distal dan collecting duct, dan perubahan ini dapat dijumapi pada semua pasien yang mendapat pengobatan litium termasuk yang hanya 5 hari. (4)

Perubahan fungsi ginjal pada pasien yang mendapat pengobatan litium lebih banyak dijumpai daripada perubahan struktur. Yang lazim dijumpai penurunan fungsi tubulus berkaitan dengan kesanggupan penahanan air. Pada hampir semua penelitian dijumpai pengurangan kesanggupan konsentrasi urin, sesudah dahaga atau pemberian hormon anti diuretik atau keduanya. (4)

Perubahan fungsi glomerulus pada pasien yang mendapat pengobatan litium lebih sedikit jumlahnya daripada fungsi tubulus, dan ini terutama terlihat [pada sekelompok pasien dengan pengurangan fitration rate yang lebih sedikit dibandingkan jumlah pasien yang menunjukkan pengurangan kemampuan konsentrasi urin. (4)

Mekanisme pasti yang menyebabkan perubahan fungsi dan struktur di dalam ginjal masih belum jelas. Tapi ada beberapa percobaan yang telah dilakukan Forresr (1974) dan Kusano (1985) menunjukkan efek litium pada perubahan fungsi ginjal. Pertama litium mengahambat pengaruh vasopressin pada ginjal, terutama yang langsung menghambat aktifitas hormon stimulasi adenilat siklase. Kedua litium menurunkan kesanggupan konsentrasi karena pengaruh pada konsentrasi urea plasma dan ginjal. Diketahui urea bekerja meningkatkan kemampuan konsentrasi urin di dalam ginjal. (4)

Perubahan pada sistem neuromuskuler pada tingkat awal berupa tremor, aktasia, dan iritabilitas neuromuskuler. Pada tingkat yang lebih berat dapat terjadi delirium, mioklonus, gangguan kesadaran, coma dan kematian. (12)

Tremor adalah efek samping lain yang sering dijumpai pada kira-kira 40 % pasien yang mendapat pengobatan litium. Mekanisme terjadinya tidak diketahui. Mungkin ini terjadi karena interaksi litium dengan kation lain yang penting dalam eksitabilitas saraf dan otot. Ini mungkin karena pengaruh litium pada B- adregernik sentral atau perifer.(12)

Penambahan berat badan merupakan efek samping yang lazim yang tampak pada kira-kira 30 % pasien dengan pengobatan litium. Mekanisme terjadinya juga tidak diketahui, tapi telah diusahakan beberapa penjelasan. Secara sederhana penambahan berat badan terjadi karena litium mengakibatkan peningkatan nafsu makan terhadap makanan yang tinggi kalori dan meningkatnya rasa haus pada pada poluria yang hanya dapat terpuaskan dengan minum minuman yang kaya kalori.(4)

Perasaan tidak enak pada pencernaan seperti mual,  dan nyeri abdomen yang jelas hubungannya dengan litium dapat pula dijumpai (4). Efek samping ini timbul beberapa hari setelah dimulainya pengobatan litium, misalnya jerawat atau psoriasis. Juga dijumpai dermatosis yang lain pada awal pengobatan. (4)

Perubahan EKG dapat terjadi selama pengobatan dengan litium berupa depresi gelombang T. Walaupun perubahan ini dianggap tidak membahayakan namun ada beberapa laporan sinus bradikardi yang serius berhubungan dengan pengobatan litium. (4)

Efek samping dari pengobatan dengan litium berkaitan juga dengan berinteraksinya litium dengan obat-obat yang lain. Diuretik golongan tiazid  mempunyai efek menurunkan clearance litium ginjal dan meningkatkan kadar  litium serum , Himmel mengantisipasi terjadinya suatu peningkatan sebanyak 40 % dari kadar serum litium dengan pemberian 500 mg klortizaid perhari, sehingga untuk mempertahankan  kadar litium yang sama dosis litium perlu diturunkan 40 % . Sedangkan diuretika osmotic, penghambat karbonik anhidrase, diuretic xantin dapat meningkatkan ekresi litium. (3)

Kadang-kadang litium diberikan bersama-sama dengan neuroleptika, Kombinasi ini meningkatkan frekwensi efek samping litium dan pada dosis yang besar dapat menimbulkan kebingungan dan gangguan muskuler (1), bahkan dapat menyebabkan kerusakan otak yang irreversible (15). Obat yanag paling sering berkaitan dengan efek samping tersebut adalah haloperidol. Cohen melaporkan 4 pasien yang berkembang menjadi neurotoksik selama pengobatan kombinasi litium dengan haloperidol (16).

Pada depresi berat yang berulang selama pengobatan dengan litium profilaksis, pasien dapat diberikan pengobatan antidepresan, sementara pada waktu yang sama pengobatan antidepresan, sementara pada waktu yang sama  pengobatan litium tetap diteruskan. Kombinasi litium dan antidepresan mempunyai efek saling memperkuat. Kadan-kadang kombinasi ini memberikan peningkatan kaku otot dan tremor. (4)

Kombinasi dengan obat anti imflamasi non streroid seperti phenil butazon, klofenax, ketoprofen akan mengurangi clearens litium ginjal.(3)

PENGAWASAN TIMBULNYA EFEK SAMPING DALAM PENGGUNAAN  LITIUM JANGKA PANJANG

Sebelum pengobatan dengan litium di mulai perlu dilakukan evaluasi medis menyeluruh mulai dari anamnesa, pemeriksaan fisik, dan laboratorium. Semua pasien yang akan mendapat pengobatan dengan litium perlu diperiksa fungsi ginjal dan tiroid. (2)

Observasi klinik dan test laboratorium lengkap berguna dalam mengetahui terjadinya komplikasi selama pengobatan jangka panjang. Selama pengobatan dengan litium monitoring kadar serum dilakukan dengan interval 1 – 3 bulan, nilai kadar serum, creating dan Thyroid Stimulating Hormone (TSH) dinilai setiap 6 – 12 bulan .(5)

Dalam pengobatan litium jangka panjang menimbulkan masalah yang cukup memberatkan antara lain :

1.        Pasien yang mendapat pengobatan adalah pasien yang terseleksi.

2.        Penggunaan obat yang lama akan menimbulkan kebosanan pada pasien, sehingga menyebabkan pasien menghentikan pengobatan.

3.        Harga obat yang mahal dan sukar didapat.

4.        Banyaknya efek samping yang harus diantisipasi.

KESIMPULAN

Pengobatan dengan litium jangka panjang cukup efektif untuk pengobatan gangguan efektif bipolar namun efek sampingnya pun cukup tinggi. Efek samping terutama terjadi pada ginjal, tiroid, sistem neuromuskuler, sistem pencernaan dll. Efek samping dapat terjadi setiap saat selama pengobatan oleh karena itu perlu pengawasan yang ketat. Ini perlu biaya dan disiplin pasien yang tinggi. Mengingat mudahnya timbul intoksikasi serta efek samping yang sebagian bersifat reversibel dan sebagian lagi bersifat irreversibel, perlu pertimbangan yang cermat antara efek dan efektivitas pengobatan dengan litium secara individual. Walaupun begitu mengingat efektivitas yang besar, khususnya sebagai upaya profilaksis terhadap keadaan mania dan depresi maka litium perlu didudukkan dalam posisi penting dalam armamentarium pengobatan –psikiatri.

KEPUSTAKAAN

1.                Schou M. Lithium Treatment of Manic Depressive Illness. Switzerland : Kanger, 1989.

2.                Jefferson JW. Greist JH. Lithium Therapy. Dalam Kaplan HI, Saddock BJ (ed), Comprehensive Textbook of Psychiatry. Baltimore : Williams & Wilkins, 1989 : 1655 – 1662.

3.            Cooper TB. Pharmacokinetic of Lithium. Dalam Meltzer HY (ed)    Psychopharmacology. New York : Raven Press , 1987 : 1365 – 1373.

4.                Mellerup ET. Renal and Other Controversial Adverse Effect of Lithium. Dalam Meltzer HY(ed), Psychopharmacology. New York : Raven Press , 1987 : 1443 – 1447.

5.                NIMH / NIH Consensus Development Confrence Statement. Mood Disorder : Pharmacology Prevention of Recurrence. Am J Psychiatry 1985; 142 : 469 – 475.

6.                Kaplan HI. Saddock BJ. Mood Disorder. Dalam Synopsis of Psychiatry. Baltimore, USA, William & Wilkins, 1988 : 288 – 309.

7.                    Bunney Jr. WE, garland Bunney BL. Mechanism of Action of Lithium in Affective Illness : Basic and Clinical Implications. Dalam Meltzer HY (ed), Psychopharmacology. New York : Raven Press , 1987 : 553 – 563

8.                O, Connel RA. Outcome of Bipolar Dsiorder on Long-Torm Treatment with Lithium. Br J Psychiatry, 1991; 159 : 123 – 129.

9.                Kaplan HI. Saddock BJ. Mood Disorder. Dalam Pocket Handbook of Clinical Psychiatry. Baltimore USA : William & Wilkins, 1990 : 81 – 96.

10.             O, Connel RA, Mayo JA, Social Support on Long- Term Treatment with Litium. Br J Psychiatry 1985 ; 147  272 – 275

11.             Peet M, Harvey MS. Lithium Maintenance : 1.Standart Education Program for Patients. Br J Psychiatry 1991; 158 : 197 – 200.

12.             Silverstone T. Clarkson SR. bipolar Affective Disorder : Cause and Prevention of Relaps. Br J Psychiatry 1989 ; 154 : 321 – 335.

13.                 Dinan TG. Psychoneurpharmacology. Dalam Examination Notes  on the Scientific Basis of Psychiatry. Bristol : Wright, 1985 : 28 – 30.

14.             Lader M. Lithium. Dalam Introduction to Psychopharmacology. USA : Upjohn Company, 1985 ; 90 – 93.

15.             Schou M. Lithium Prophylaxis ; Myths and Realities. . Am J Psychiatry 1989; 146 : (5) 573 – 576.

Dunner DL. Clayton PJ.  Drug Treatment of Bipolar Disorder. Dalam Meltzer Hy(ed). Cooper TB. Pharmacokinetic of Lithium. Dalam Meltzer HY (ed), Psychopharmacology. New York : Raven Press , 1987 : 1077 – 1082

Kategori Artikel Kesehatan :: Kata Kunci: , , , , , ,efek lithium, efek obat lithium, efek samping lhitium, harga lithium karbonat, lithium adalah, litium untuk gangguan bipolar0 Komentar

Leave a Reply

Baca Juga Artikel Menarik Ini close